本報訊 2019年3月29日，我校第一附屬醫(yī)院曹云霞教授團隊與復(fù)旦大學(xué)附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院張鋒教授團隊以及法國格勒諾布爾大學(xué)PierreF.Ray教授合作,以“TTC21A基因缺陷導(dǎo)致弱畸精子癥”為題在國際遺傳學(xué)權(quán)威雜志《美國人類遺傳學(xué)雜志》發(fā)表。此研究發(fā)現(xiàn)了導(dǎo)致人類弱畸精子癥的新致病基因TTC21A，首次闡述了TPR蛋白與人類男性不育之間的關(guān)系。此成果的發(fā)表也是我校第一附屬醫(yī)院生殖醫(yī)學(xué)團隊研究成果第三次發(fā)表在美國人類遺傳學(xué)雜志上。
　　研究以來自我校第一附屬醫(yī)院和南京醫(yī)科大學(xué)附屬蘇州市立醫(yī)院共65名精子鞭毛形態(tài)多發(fā)異常患者為研究對象，采用外周血全外顯子組測序WES技術(shù)，在一例近親家系和兩例散發(fā)患者中鑒定到了MMAF新的致病基因TTC21A的雙等位基因突變。
　　據(jù)悉，世界衛(wèi)生組織（WHO）發(fā)布的結(jié)果已將不孕不育與心血管疾病和腫瘤列為當(dāng)今影響人類生活和健康的3大主要疾病，其中男性因素約占50%。此次發(fā)現(xiàn)的新致病基因TTC21A（tetratricopeptiderepeatdomain21A）（MIM：611430），又稱IFT139A，位于3p22，包含30個外顯子，主要在肺及睪丸組織中表達(dá)，編碼的蛋白含有數(shù)個TPR（tet-ratricopeptiderepeat）重復(fù)結(jié)構(gòu)域。研究表明TPR結(jié)構(gòu)域?qū)Σ溉閯游锏睦w毛功能有重要影響，但這些TPR結(jié)構(gòu)域蛋白的異常是否會造成人類精子鞭毛發(fā)生異常從而導(dǎo)致男性不育未見報道。研究者在MMAF患者中鑒定到TTC21A的2個純合無義突變和2個復(fù)合雜合突變。精子RT-PCR實驗、cDNA測序結(jié)合生物信息學(xué)分析軟件（SIFT、Poly-Phen-2和MutationTaster）的分析數(shù)據(jù)確定了這些突變的致病性，明確了TPR蛋白和男性不育之間的聯(lián)系。
　　據(jù)了解，合作研究團隊還利用CRISPR/Cas9技術(shù)建立了基因敲除小鼠模型，驗證了TTC21A是MMAF新的致病基因：Ttc21a純合突變的雄鼠由于精子活力下降和形態(tài)的畸形，表現(xiàn)出生育力下降甚至不育的癥狀。
　　近年來，曹云霞教授與張鋒教授就畸形精子癥的遺傳學(xué)研究展開深度合作，取得了豐碩的成果：先后研究揭示了多個導(dǎo)致MMAF的致病基因，包括CFAP43、CFAP44、CFAP69、FSIP2和WDR66等，成果發(fā)表在《JournalofMedicalGenetics》《JournalofGeneticsandGenomics》《ReproductiveBioMedicineOnline》等雜志上，為男性不育診療的發(fā)展做出了較大的貢獻(xiàn)。此次合作研究成果揭示了TTC21A的雙等位基因可以導(dǎo)致弱畸精子癥（精子運動能力下降和精子畸形），從而導(dǎo)致男性不育。這項新的研究成果將為男性不育患者的精確診斷、遺傳咨詢和臨床治療提供理論依據(jù)，為相關(guān)不孕不育家庭的治療帶來希望。