電壓門控鈉離子通道NavRh的整體結(jié)構(gòu)


　　本報(bào)訊 5月21日，醫(yī)學(xué)院顏寧教授研究組在 《自然》（Nature）在線發(fā)表了題為《電壓門控鈉離子通道細(xì)菌同源蛋白的晶體結(jié)構(gòu)》的科研論文，報(bào)道了電壓門控鈉離子通道細(xì)菌同源蛋白NavRh的晶體結(jié)構(gòu)，并對其功能性質(zhì)和工作機(jī)理進(jìn)行了研究。這是世界上首次解析出處于滅活構(gòu)象的電壓門控離子通道的結(jié)構(gòu)，也是第一次發(fā)現(xiàn)鈉離子通道中的抑制離子結(jié)合位點(diǎn)。
　　電壓門控鈉離子通道廣泛存在于人體中，能夠引起可激活細(xì)胞的動作電位，在神經(jīng)興奮與傳導(dǎo)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)的調(diào)控、心臟搏動、平滑肌蠕動和骨骼肌收縮等過程中都具有重要功能，是人體電信號傳導(dǎo)過程的必需蛋白。電壓門控鈉離子通道的功能缺陷將會引發(fā)嚴(yán)重的疾病，如高血鉀周期性麻痹、強(qiáng)直性肌痙攣癥和心律不齊等，因而鈉離子通道是重要的藥物靶點(diǎn)。
　　國際上對于電壓門控鈉離子通道的功能研究已有60余年。相比于鉀離子通道的結(jié)構(gòu)生物學(xué)研究進(jìn)展，鈉離子通道的結(jié)構(gòu)生物學(xué)研究由于技術(shù)上的巨大難度，進(jìn)展十分緩慢。2001年發(fā)現(xiàn)了電壓門控鈉離子通道的細(xì)菌同源蛋白，從而為解析鈉離子通道的結(jié)構(gòu)提供了可能。10多年來，全世界許多結(jié)構(gòu)生物學(xué)實(shí)驗(yàn)室都將這項(xiàng)課題作為攻關(guān)項(xiàng)目。
　　經(jīng)過多年不懈的努力，顏寧領(lǐng)導(dǎo)的研究團(tuán)隊(duì)解析了電壓門控鈉離子通道NavRh的三維晶體結(jié)構(gòu)，首次從結(jié)構(gòu)的角度報(bào)道了抑制離子鈣離子在電壓門控鈉離子通道的結(jié)合位點(diǎn)，也是首次獲得處于滅活構(gòu)象的電壓門控離子通道。通過與另一電壓門控鈉離子通道NavAb的結(jié)構(gòu)比對，顏寧研究組首次根據(jù)三維晶體結(jié)構(gòu)模擬了通道中門控電荷的轉(zhuǎn)移過程。這項(xiàng)工作不但為真核電壓門控鈉離子通道功能的進(jìn)一步研究提供了有力的結(jié)構(gòu)依據(jù)，而且為該領(lǐng)域存在的重大爭議問題提供了結(jié)構(gòu)線索。此外，相對高性價比的純化和結(jié)晶方法，使得NavRh可以用來進(jìn)行以結(jié)構(gòu)為基礎(chǔ)的藥物設(shè)計(jì)和藥物篩選。
　　電壓門控鈉離子通道NavRh的整體結(jié)構(gòu)是由四個亞基組成的空間上不完全對稱的四聚體。通道中心為孔道結(jié)構(gòu)域，四周圍繞的是電壓感應(yīng)結(jié)構(gòu)域。
　　此項(xiàng)研究是與哈佛大學(xué)戴維·克拉彭（DavidClapham）教授以及諾貝爾化學(xué)獎獲得者、洛克菲勒大學(xué)羅德里克·麥金農(nóng)（RoderickMackinnon）教授等研究組合作完成的。上海同步輻射以及日本SPring-8同步輻射為數(shù)據(jù)收集提供了及時有效的支持。 （醫(yī)學(xué)院）