早老素同源蛋白PSH的晶體結(jié)構(gòu)


　　本報(bào)訊 12月19日，生命學(xué)院施一公教授研究組在 《自然》雜志以研究長(zhǎng)文（ResearchArticle）的形式發(fā)表了題為 《早老素家族天冬氨酸膜整合蛋白酶的結(jié)構(gòu)》（Structureofapresenilinfamilyintramembraneaspartateprotease）的研究論文，首次報(bào)道了人的早老素蛋白 （presenilin)在古細(xì)菌MethanoculleusmarisnigriJR1中同源蛋白PSH的晶體結(jié)構(gòu)。生命學(xué)院博士生李曉淳、黨尚宇為文章共同第一作者，王佳偉博士參與合作。
　　阿茲海默癥（Alzheimerdisease，AD），又稱老年癡呆癥，是一種致死性神經(jīng)退行性疾病。該病多發(fā)于65歲以上老人，然而也有少見(jiàn)早發(fā)性阿茲海默癥病患提早發(fā)病。隨著人口老齡化，AD發(fā)病率逐年上升，在2006年，全世界約有2600萬(wàn)病患，到2050年估計(jì)全球每85人就有1人罹患該病?；颊吲R床表現(xiàn)為逐漸嚴(yán)重的認(rèn)知障礙，對(duì)患者及家庭都會(huì)造成嚴(yán)重影響。而對(duì)于該病，現(xiàn)在仍沒(méi)有較好的治療方法。目前研究認(rèn)為，阿茲海默癥是由于g-secretase活性中心蛋白早老素發(fā)生突變，從而導(dǎo)致其對(duì)底物淀粉樣前體蛋白（APP）的酶切位點(diǎn)發(fā)生改變，形成更容易在大腦中沉積的b淀粉樣蛋白（Ab）導(dǎo)致的。因此，對(duì)g-secretase活性中心蛋白早老素的晶體學(xué)研究，能夠幫助人們更清楚地了解阿茲海默癥的發(fā)病機(jī)理，進(jìn)而為治愈提供理論依據(jù)。
　　施一公領(lǐng)導(dǎo)的研究組一直以來(lái)將g-secretase及其同源蛋白的結(jié)構(gòu)與功能作為主要研究方向。經(jīng)過(guò)多年努力，他們今年獲得了早老素在古細(xì)菌中同源蛋白PSH的結(jié)構(gòu)。PSH與人源早老素蛋白有著高達(dá)50%的序列相似性，進(jìn)化上高度保守。PSH蛋白三維晶體結(jié)構(gòu)呈現(xiàn)出全新的presenilinfold折疊方式。該蛋白由9個(gè)跨膜螺旋組成，穿膜螺 旋 1-6形 成 N 端 結(jié) 構(gòu) 域（NTD），7-9形成 C端結(jié)構(gòu)域(CTD)；兩個(gè)催化殘基天冬氨酸（D162和D220）分別位于穿膜螺旋6和7上，并且包埋在膜內(nèi)。通過(guò)結(jié)構(gòu)分析，并結(jié)合之前相關(guān)生化研究結(jié)果，研究組提出了底物以及水分子進(jìn)入PSH的通道模型。之后，研究組又基于序列的高度保守性，利用計(jì)算機(jī)同源建模，搭建了人源早老素蛋白的三維結(jié)構(gòu)。根據(jù)該模型，進(jìn)一步對(duì)引發(fā)阿茲海默癥相關(guān)早老素突變殘基進(jìn)行了生化研究。
　　這一研究是施一公繼2006年和2007年在 《自然結(jié)構(gòu)與分子生物學(xué)》和 《科學(xué)》雜志分別發(fā)表Rhomboid和Site-2protease兩個(gè)家族的膜整合蛋白酶的晶體結(jié)構(gòu)之后，對(duì)最后一個(gè)家族天冬氨酸膜整合蛋白酶的重要結(jié)構(gòu)生物學(xué)研究成果，推進(jìn)了對(duì)AD致病機(jī)理的認(rèn)識(shí)和理解，也為之后基于晶體結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計(jì)和篩選打下了良好基礎(chǔ)。 （生命學(xué)院）